L'inflammation sur une puce : de la fabrication au guidage électrique du destin immunitaire
Description
Les patients présentant une réponse inflammatoire altérée, due à des maladies métaboliques (par exemple, le diabète sucré), une inflammation chronique, des maladies auto-immunes et des traitements pharmaceutiques, souffrent souvent d'une réparation tissulaire retardée ou incomplète, notamment d'une mauvaise cicatrisation osseuse [1]. Les stratégies thérapeutiques actuelles reposent sur le contrôle de la différenciation des cellules souches et de la polarisation des macrophages vers des cellules pro-/anti-inflammatoires, à l'aide de facteurs solubles et de matériaux bio-instructifs [2,3]. Cependant, les cellules sont également guidées par des signaux biochimiques. Elles répondent à des signaux physiques (par exemple, mécaniques [4] et vibratoires [5], bioélectriques [6,7]), qui régulent leur destin et leur fonction. C'est pourquoi l'utilisation de signaux biophysiques fait l'objet d'études de plus en plus nombreuses, tant à l'échelle du laboratoire que des biobanques, en vue d'applications cliniques. Elle représente un domaine émergent de la médecine régénérative, offrant des approches potentiellement plus sûres, modulables et plus précises.
En particulier, la signalisation bioélectrique endogène orchestrée par les canaux ioniques et les pompes ioniques [7,8], appelée code bioélectrique, suscite un intérêt croissant. Les champs électriques (EF) appliqués de manière externe peuvent modifier ce code, influençant le potentiel membranaire des cellules, dirigeant la migration cellulaire et modulant la fonction cellulaire (par exemple, la différenciation des cellules souches, le changement dans la sécrétion de cytokines dans les cellules T) [9-12]. . Cependant, il existe encore un manque critique de connaissances sur la manière dont les EF influencent l'engagement des monocytes vers des macrophages pro-/anti-inflammatoires. Ce manque de compréhension ralentit la mise en œuvre de la régulation de la réponse immunitaire et de la réparation tissulaire dans des contextes cliniques guidés par des signaux électriques.
Pour y remédier, le projet de doctorat proposé développera un dispositif « inflammation sur puce », conçu pour héberger, surveiller et guider électriquement les monocytes vers la différenciation des macrophages. Ce dispositif s'appuiera sur une approche multidisciplinaire, en intégrant des microélectrodes pour délivrer des protocoles de stimulation électrique précis afin d'inciter les monocytes à se différencier en macrophages, et un suivi en temps réel des biomarqueurs inflammatoires afin d'évaluer leur engagement vers des cellules pro- ou anti-inflammatoires au sein d'un système microfluidique intégré.
Ce modèle innovant fournira les premières informations sur la régulation bioélectrique des cellules inflammatoires, ouvrant de nouvelles voies thérapeutiques pour l'ingénierie tissulaire, la médecine régénérative et les troubles inflammatoires. Au-delà de cela, le dispositif « inflammation sur puce » pourrait devenir un modèle essentiel pour l'étude des cellules immunitaires dans des microenvironnements contrôlés, ouvrant la voie à l'étude des réponses spécifiques des patients, contribuant ainsi à la médecine personnalisée.
Bibliographie
Bibliographie
1 Loi F, Córdova LA, Pajarinen J, Lin T, Yao Z, Goodman SB. Inflammation, fracture and bone repair. Bone 2016;86:119–30. https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.02.020.
2 Genin M, Clement F, Fattaccioli A, Raes M, Michiels C. M1 and M2 macrophages derived from THP-1 cells differentially modulate the response of cancer cells to etoposide. BMC Cancer 2015;15:577. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1546-9.
3 Whitaker R, Hernaez-Estrada B, Hernandez RM, Santos-Vizcaino E, Spiller KL. Immunomodulatory Biomaterials for Tissue Repair. Chem Rev 2021;121:11305–35. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00895.
4 Engler AJ, Sen S, Sweeney HL, Discher DE. Matrix Elasticity Directs Stem Cell Lineage Specification. Cell 2006;126:677–677.
5 Robertson SN, Campsie P, Childs PG, Madsen F, Donnelly H, Henriquez FL, et al. Control of cell behaviour through nanovibrational stimulation: nanokicking. Phil Trans R Soc A 2018;376:20170290. https://doi.org/10.1098/rsta.2017.0290.
6 Sundelacruz S, Levin M, Kaplan DL. Membrane potential controls adipogenic and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells. PLoS ONE 2008;3:1–15. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003737.
7 Levin M, Pezzulo G, Finkelstein JM. Endogenous Bioelectric Signaling Networks: Exploiting Voltage Gradients for Control of Growth and Form. Annu Rev Biomed Eng 2017;19:353–87. https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-071114-040647.
8 Whited JL, Levin M. Bioelectrical controls of morphogenesis: from ancient mechanisms of cell coordination to biomedical opportunities. Current Opinion in Genetics & Development 2019;57:61–9. https://doi.org/10.1016/j.gde.2019.06.014.
9 Hoare JI, Rajnicek AM, McCaig CD, Barker RN, Wilson HM. Electric fields are novel determinants of human macrophage functions. Journal of Leukocyte Biology 2016;99:1141–51. https://doi.org/10.1189/jlb.3A0815-390R.
10 Arnold CE, Rajnicek AM, Hoare JI, Pokharel SM, Mccaig CD, Barker RN, et al. Physiological strength electric fields modulate human T cell activation and polarisation. Sci Rep 2019;9:17604. https://doi.org/10.1038/s41598-019-53898-5.
11 Bicer M, Sheard J, Iandolo D, Boateng SY, Cottrell GS, Widera D. Electrical Stimulation of Adipose-Derived Stem Cells in 3D Nanofibrillar Cellulose Increases Their Osteogenic Potential. Biomolecules 2020;10:1696. https://doi.org/10.3390/biom10121696.
12 Dong Y, Suryani L, Zhou X, Muthukumaran P, Rakshit M, Yang F, et al. Synergistic Effect of PVDF-Coated PCL-TCP Scaffolds and Pulsed Electromagnetic Field on Osteogenesis. IJMS 2021;22:6438. https://doi.org/10.3390/ijms22126438.
